Молекула, свързана с дълголетието, може да има скрит двоен ефект - от една страна, стимулира здравите клетки, а от друга, ускорява рака

Полиамините – естествени молекули, открити във всяка жива клетка – са се превърнали в сензация в областта на дълголетието заради способността им да стимулират клетъчното прочистване и да подпомагат здравословното стареене. Но има и тъмен обрат: високи нива на същите тези молекули се наблюдават постоянно при рак, където туморите растат агресивно.

Същите молекули, известни с подкрепата си за здравословното стареене, може да стимулират развитието на раковите заболявания. Изследователите вече са разкрили как полиамините преминават от активиране на защитни пътища в нормалните клетки към задействане на тумор-стимулиращ протеин.

Полиамините са естествено произвеждани молекули, присъстващи във всички живи клетки. Те играят жизненоважна роля в основните биологични функции, включително клетъчния растеж и специализация. През последните години учените се фокусират върху тези съединения, особено върху спермидина, заради потенциала им да подпомагат здравословното стареене. Често описвани като "геропротектори", е доказано, че те стимулират автофагията, процес на клетъчно рециклиране, който изчиства увредените компоненти. Тази полза до голяма степен зависи от протеин, наречен еукариотен фактор за иницииране на транслация 5А (eIF5A1).

В същото време, изследователите многократно са наблюдавали високи нива на полиамини в много видове рак, където те са свързани с агресивен растеж на тумора. Този контраст създава научна загадка. Как е възможно същите молекули, които изглежда съдействат за дълголетието, да бъдат свързани и с рака?

Молекулярна загадка в метаболизма на рака

Въпреки че връзката между полиамините и рака е призната от години, подробните механизми зад тяхната роля в прогресията на тумора остават неясни. Известно е, че раковите клетки променят метаболизма си, разчитайки в голяма степен на аеробна гликолиза, за да генерират бързо енергия. Как точно полиамините влияят на тази метаболитна промяна обаче не е напълно изяснено.

Към сложността добавя и фактът, че eIF5A1 има добре установени функции в нормални, здрави клетки. Близък до него протеин, eIF5A2, споделя 84% от аминокиселинната си последователност, но е свързан с развитието на рака. Защо два почти идентични протеина се държат толкова различно, е основният въпрос без отговор.

Мащабен протеомичен анализ разкрива различни пътища

За да проучи това, екип, ръководен от доцент Кьохей Хигаши (Kyohei Higashi) от Факултета по фармацевтични науки в Токийския университет на науките в Япония, провежда задълбочено проучване, използвайки съвременни молекулярни и протеомни методи. Резултатите им бяха публикувани в том 301, брой 8 на Journal of Biological Chemistry. Констатациите изясняват как полиамините стимулират растежа на раковите клетки чрез биологични пътища, различни от тези, участващи в здравословното стареене.

Изследователите са работили с човешки ракови клетъчни линии, за да изследват как полиамините влияят върху производството на протеини и метаболизма. Първоначално са намалили нивата на полиамини с помощта на лекарство, след което са ги възстановили чрез добавяне на спермидин. Този подход им е позволил директно да измерят въздействието на полиамините върху раковите клетки. Използвайки протеомни техники с висока резолюция, те са анализирали промените в повече от 6700 протеина.

Резултатите им показват, че полиамините предимно ускоряват гликолизата, процесът, който бързо преобразува глюкозата в енергия, вместо да засилват митохондриалното дишане, което е по-тясно свързано със здравословното стареене. Екипът също така установява, че полиамините повишават нивата на eIF5A2 и пет рибозомни протеина, включително RPS 27A, RPL36AL и RPL22L1, всички от които са свързани с тежкото протичане на рака.

eIF5A1 срещу eIF5A2 в нормални и ракови клетки

Сравнението на eIF5A1 и eIF5A2 дава важна информация.

"Биологичната активност на полиамините чрез eIF5A се различава между нормалните и раковите тъкани", обяснява д-р Хигаши. "В нормалните тъкани eIF5A1, активиран от полиамини, активира митохондриите чрез автофагия, докато в раковите тъкани eIF5A2, чийто синтез се стимулира от полиамини, контролира генната експресия на транслационно ниво, за да улесни пролиферацията [процеса на бързо размножаване или увеличаване броя на клетките чрез делене] на раковите клетки."

С други думи, полиамините предизвикват много различни ефекти в зависимост от това на кой протеин влияят. В здравите клетки те подпомагат клетъчното поддържане и производството на енергия. В раковите клетки те спомагат за бързия растеж.

Как полиамините увеличават eIF5A2

По-нататъшни експерименти разкриха как полиамините повишават нивата на eIF5A2. При типични условия производството на протеина eIF5A2 се ограничава от малка регулаторна РНК молекула, наречена miR-6514-5p. Изследователите откриха, че полиамините нарушават тази естествена спирачка, позволявайки на eIF5A2 да се произвежда в по-големи количества. Те също така показаха, че eIF5A2 контролира отделна група протеини в сравнение с eIF5A1, което подсилва идеята, че тези два подобни протеина изпълняват отделни функции.

Последици за терапията на рака и безопасността на добавките

Тези открития имат важни последици както за лечението на рак, така и за употребата на полиаминови добавки. Резултатите подчертават колко силно значение има биологичният контекст. В здравите тъкани полиамините могат да осигурят ползи против стареене чрез eIF5A1. В тъкани, които са ракови или са изложени на риск от злокачествено развитие, същите молекули могат да стимулират растежа на тумора чрез eIF5A2. Това двойнствено поведение помага да се обясни защо полиамините са толкова трудни за интерпретиране в медицинските изследвания.

Проучването идентифицира и обещаваща нова терапевтична цел.

"Нашите открития разкриват важна роля на eIF5A2, регулиран от полиамини и miR-6514-5p, в пролиферацията на раковите клетки, което предполага, че взаимодействието между eIF5A2 и рибозомите, което регулира прогресията на рака, е важна цел за лечение на рак", отбелязва д-р Хигаши.

Насочването специално към eIF5A2 на теория би могло да забави растежа на рака, без да се нарушават благоприятните ефекти, свързани с eIF5A1.

Като цяло, това изследване бележи значителен напредък в разбирането на сложните и понякога противоречиви роли на полиамините. В бъдеще учените биха могли да разработят стратегии, които запазват положителните им ефекти върху здравословното стареене, като същевременно намаляват потенциала им да подпомагат развитието на рак.

Справка: Masato Suzuki, Takehiro Suzuki, Yoshio Nakano, Ken Matsumoto, Hitomi Manaka, Masahiro Komeno, Shoma Tamori, Akira Sato, Naoshi Dohmae, Kazunori Akimoto, Satoru Miyazaki, Takashi Suda, Toshihiko Toida, Keiko Kashiwagi, Kazuei Igarashi, Kyohei Higashi. Polyamines stimulate the protein synthesis of the translation initiation factor eIF5A2, participating in mRNA decoding, distinct from eIF5A1. Journal of Biological Chemistry, 2025; 301 (8): 110453 DOI: 10.1016/j.jbc.2025.110453

Източник: From Longevity to Cancer: Understanding the Dual Nature of Polyamines, Tokyo University of Science

Допълнение

През 2022 година ви съобщихме, че друга популярна хранителна добавка - никотинамид рибозид (NR), която често се предлага на пазара като NAD+ и за която се твърди, че помага в борбата със стареенето, също може да увеличи риска от сериозни заболявания, включително развитие на рак. Учените от  Университета на Мисури тогава откриват, че високите нива на NR могат не само да увеличат риска от развитие на тройно негативен рак на гърдата, но и да предизвикат метастазиране или разпространение на рака в мозъка.
Как са свързани полиамините и никотинамид рибозид?

Полиамините (като спермидин и спермин) и NAD+ (никотинамид аденин динуклеотид) са тясно свързани чрез споделени метаболитни пътища, ензимни процеси (по-специално в синтеза на хипузин) и взаимните им роли в насърчаването на дълголетието, автофагията и стабилизирането на ДНК.

Полиамините зависят от NAD+ за определени биосинтетични модификации (хипузинация) и двете действат синергично за стимулиране на клетъчното здраве, дълголетието и метаболитната функция.
Ключовите взаимовръзки между полиамините и NAD+:

Най-директната молекулярна връзка е, че превръщането на полиамина спермидин в хипузин (модификация на eIF5A, необходима за синтеза на протеини) е NAD+-зависим процес, катализиран от дезоксихипузин синтаза (DHS).

Двете молекули -0 полиамините и NAD+ - имат споделен метаболизъм: Както биосинтезата на полиамини, така и метаболизмът на NAD+ са свързани с метиониновия цикъл, тъй като декарбоксилираният S-аденозилметионин (dcSAM) е необходим за производството на спермидин и спермин, докато други зависими от метаболизма метилации влияят върху нивата на NAD+ чрез ензими като NNMT.

Синергия в борбата със стареенето и автофагията: Както спермидинът, така и NAD+ са известни с това, че индуцират автофагия (клетъчно почистване) и удължават живота. Повишеният поток на полиамини (чрез спермидин) и повишените нива на NAD+ са свързани с намалени патологии, свързани с възрастта, и подобрено метаболитно здраве.
 Полиамините стабилизират ДНК и могат да стимулират поли(ADP-рибоза) полимераза (PARP), ензим, който консумира NAD+ за възстановяване на уврежданията на ДНК.
Метаболитна регулация (NNMT): Инхибирането на никотинамид N-метилтрансфераза (NNMT) – която консумира NAD+ – води до повишени нива на полиамини и засилена автофагия, което предполага, че те работят в координирана мрежа за регулиране на енергийния метаболизъм на клетките.
Важно е да се подчертае, че тези съединения не причиняват непременно рак, но могат да ускорят развитието на вече съществуващ, често недиагностициран рак.
Освен това повечето от тези констатации идват от проучвания върху животни или лабораторни култури, които са получили високи дози.